杂志信息网-创作、查重、发刊有保障。

3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成研究

更新时间:2009-03-28

许多杂环化合物具有非常好的生物活性,尤其是含N杂环化合物,因其具有较高的生物活性和广谱性而被广泛应用于农药。含N杂环化合物一直都是科研界的研究热点,以其生理活性高使得倍受青睐,尤其是含N五元杂环化合物在实际应用中有着非常重要的意义。吡唑类化合物中,四大取代位点和取代基的不同赋予了广泛的生物活性。由于衍生物高效,低毒以及取代多方位性而日益引起人们的广泛关注[1~3]。田间试验表明吡唑类乙酰胺化合物有着良好的除草活性。近十几年来,许多新的吡唑类农药相继商品化,目前,农药的研发正朝着高效,低毒,环境友好的方向发展。由于吡唑类的取代位点多,安全,高效,作用机理独特,无交互抗性已成为当今农药界研究的热点。将多卤素取代的芳环,噻唑环引入乙酰胺中,可以明显提高除草活性[4~8]。随着人们对药理作用深入研究,以及组合化学技术的不断完善,将会有更多的含噻唑环的吡唑乙酰胺类新农药被发现。

原有文献报道吡唑类乙酰胺化合物的合成路线起始原料不易得到,所用溶剂价格较贵,且收率较低,操作流程复杂,生产成本较高,不适合工业化生产[19~20]。我们课题组旨在寻找一种经济、高效、安全、环保、操作简便的方法。本文报道一种新的合成路线,以3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙酰基丙酸乙酯为原料反应生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在碱性条件下水解,酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸;2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反应生成5-三氟甲基-苯基1,3,4—噻二唑-2胺,最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸缩合得到目标产物。产物总收率为51.47%,纯度为98%。该方法操作简单,反应条件温和,总收率较高,适合工业化生产。

 
 

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器 主要试剂:3-氯-2-肼基吡啶(98.6%),3,3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%),3-氯-2-肼基吡啶(98.6%)和3,3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%)参考文献方法自制,2-三氟甲基苯甲酸(98%),胺基硫脲(98.6%)、醋酸、氢氧化钠、乙醇为分析纯。

主要仪器:HP 5989A质谱仪E150-400(EI),Brukor AVANCE400核磁共振仪(以TMS为内标物),SGW X-4显微熔点测定仪(温度计已校正),Agilent 1 200 Series 型液相色谱仪(HPLC)。

1.2 合成方法

1.2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成 在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加入44.6g(0.245mol) 3,3-二乙酰基丙酸乙酯(97.8%),加入34.929g(0.24mol)3-氯-2-肼基吡啶[9~15]在一个小时内缓慢滴加238mL乙醇(98%)和1.443g的乙酸,保温反应,完毕,旋转蒸发脱去溶剂,室温,静置分层,重结晶,用水洗,加入饱和碳酸氢钠溶液,洗涤、无水硫酸钠干燥,得到白色晶体3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯60.58g(0.206mol),收率85.8%,纯度99.8%。

1.2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成 在装有温度计、滴液漏斗、和搅拌器的四口烧瓶中加入37.94g(0.129mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,室温下缓慢滴加30%的氢氧化钠溶液45.8mL,反应3h,冰浴冷却至0~5℃,用盐酸调节pH为1.68,析出黄色固体[16~18],过滤,洗涤,干燥得到白色固体30.8g(0.116mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸,收率90.2%,纯度99.9%。

反应温度是主要的动力学参数,对反应速率有较大影响其余反应条件同,考察不同反应温度对收率的影响(表4)。由表4可知,当温度升温为60℃时,收率最高(90.2%),当温度高于60℃时,过高的温度会引起副反应的发生,严重影响了产物浓度,故60℃为最佳反应温度。

2.3.3 pH对合成收率的影响

1.2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成 在装有温度计、滴液漏斗、和搅拌器的四口烧瓶中加入12.8g(0.139mol)胺基硫脲,加入2-三氟甲基苯甲酸36.92g(0.192mol),166.8mL浓盐酸,反应4h,冷却至室温,用30%的氢氧化钠溶液调节pH为8.6,用89mL水和127mL乙酸乙酯分离[21-23],重结晶,用219mL盐水洗涤,过滤,洗涤,无水硫酸钠干燥,得到36.6g白色晶体5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺31.34g(0.125mol)。收率90%,纯度97.8%。

1.2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成 在装有电动搅拌器、滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加入31.89g(0.12mol)3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸,加入5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺35.57g(0.142mol),0.202mol三乙胺[24-27],89.7mL DMF,加入0.143molEDC,反应3h,搅拌反应8h,加入30%盐酸,调节溶液pH值为5.79过滤,滤饼用243.6mL水洗涤,干燥,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,再用饱和硫酸钠溶液洗到中性,无水硫酸钠干燥,得到44.57g(0.088 7mol)固体2-硫甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸0.115mol,收率73.9%,纯度98%。10.57(s,1H,NH),8.57(dd,j=4.6,1.6Hz,1H,Py-H),8.22(dd,J=8.1,1.6Hz,1H,Py-H),7.88(t,J=2.0Hz,1H,Ph-H),7.61(dd,J=7.9,4.7Hz,1H,Py-H),7.52-7.50(ddd,J=8.2,2.1,1.0Hz,1H,Ph-H)7.32(t,J=8.1Hz,1H,Ph-H),7.12(ddd,J=8.0,2.2,0.9Hz,1H,Ph-H),3.56(s,2H,O=C-CH2-),2.18(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3)

另外,相关管理人员在对巡检人员进行安全教育的过程中,可以使用实际的案例完成教育。也要对监督机制等进行完善与落实,规范巡检人员的安全行为。可以使用月抽查考核的方式,结合安全先进工作者的评比,让相关巡检人员对于航标巡检过程中的安全保障工作更加重视。

2 结果与讨论

2.1 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯的合成

由国内学者钱铭怡等人(2000)修订,共计48个条目,本研究采用外倾性和神经质两个分量表(各12个条目),分量表的Cronbach’s α系数分别为0.78和0.81。

2.1.1 物料比对收率的影响

 

表1 物料比对收率的影响

  

物料比1∶0.9811∶1.0011∶1.0211∶1.0411∶1.0611∶1.081收率(%)84.785.685.885.485.184.6纯度(%)98.399.599.899.39997.3

2.1.2 反应时间对收率的影响

总的趋势是随着物料比而增加,当物料比.增大,产物收率逐渐增加,当3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙酰基丙酸乙酯的比值达到1∶1.021,反应已经趋于平衡,继续增大物料比,收率基本不变,所以选择物料比为1∶1.021(表1)。

 

表2 反应时间对收率的影响

  

时间(h)1~1.51.5~22~2.52.5~33~3.53.5~4收率(%)82.784.785.185.385.885.1纯度(%)95.998.599.199.599.899.3

2.2.1 反应温度对合成收率的影响

2.1.3 催化剂用量对收率的影响

 

表3 催化剂用量对收率的影响

  

m/m总(%)0.50.520.540.560.580.60收率(%)84.685.385.885.585.184.7纯度(%)98.599.599.899.499.198.5

由表5可知,随着反应时间的延长,收率有明显提高,当反应时间为3h时收率最高(90.2%)。继续延长反应时间,长时间反应下,产物会与反应生成的水发生水解反应,降低反应收率。故最佳反应时间为3h。

2.2 3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸的合成

随着反应时间的增加,收率明显增大,超过3h,由于反应副产物的生成,造成分离困难,收率和纯度下降,所以,控制反应时间为3~3.5h,收率最高,可达85.8%(表2)。

 

表4 反应温度对合成收率的影响

  

温度(℃)404550556065707580收率(%)85.986.888.589.390.29088.788.187.3纯度(%)96.797.398.699.299.999.598.698.197.4

“好啊,今天太好啦,比打胜仗还要高兴。没想到咱团来了一个‘甜同志’,不但让同志们吃到了她的喜糖,还给大家带来了甜甜的节目。很好啊。”团长把手中扣着的盆子,仔细揭起一层,原来是两个,又分别扣下去。“这新郎新娘究竟是谁呢?现在,我宣布——”

2.2.2 时间对合成收率的影响

 

表5 时间对合成收率的影响

  

时间(h)0.511.522.533.54收率(%)82.985.386.288.189.690.289.188.7纯度(%)95.396.597.698.499.399.999.599.1

考察催化剂的用量对收率的影响(表3),由表3可知,随着催化剂用量的增加,反应收率逐步提高。当m/m总=0.54时,收率最高(85.8)。从生产成本低的角度考虑,最佳催化剂的摩尔质量比为0.54%。

2.3 5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺的合成

2.3.1 物料比对合成收率的影响

 

表6 物料比对合成收率的影响

  

物料比1∶1.321∶1.341∶1.361∶1.381∶1.401∶1.42收率(%)86.287.689.19089.588.7纯度(%)95.896.497.497.897.296.5

反应后期较为粘稠,当物料比较低时,反应体系中由于传质等原因会造成胺基硫脲,2-三氟甲基苯甲酸不能充分接触而反应不完全,收率较低,同时,未反应完的原料不易除去,亦影响产品纯度,故采用廉价易得的2-三氟甲基苯甲酸过量,促使反应完全,由表6知,物料比=1∶1.38时,反应收率已经最高(90%),考虑到工业化生产对原料成本的要求,最佳物料比为1∶1.38。

2.3.2 时间对合成收率的影响

传统Lenet-5模型是由两层卷积层、两层池化层、两层全连接层以及一个输出层构成,卷积层的设置主要是为了提取特征矩阵,池化层的设置主要是为了对卷积层的特征进行降维。所以,为了得到更准确的特征矩阵,本文考虑在全连接层之前增加一层卷积层加一层池化层和两层卷积层加两层池化层,对特征进行更准确的提取,并且对比CNN-2C(也就是传统的Lenet-5模型)、CNN-3C、CNN-4C 3种卷积神经网络,并且通过试验证明CNN-3C卷积神经网络的文本分类效果明显优于CNN-2C和CNN-4C卷积神经网络,具体CNN-3C模型如图3所示。

 

表7 时间对合成收率的影响

  

时间(h)22.533.544.555.5收率(%)86.587.288.289.69089.188.687.6纯度(%)95.796.196.597.197.897.396.295.3

根据反应的机理,在未达到平衡前,随时间的增加,产物增多.当达到平衡后,增加反应时间,产物基本不增加。反应中,如表7所示,随反应时间的增加,收率升高,当反应时间到达4h后,产物收率开始下降,因此,选取反应时间为4h。因此,选取反应时间为4h.

采用仪器自带镉标准溶液对电化学法进行准确性检定,测得峰电位为-785mV,镉含量为0.327mg/kg,符合仪器预设范围。

 

表8 pH对合成收率的影响

  

pH7.888.28.48.68.899.2收率(%)86.388.188.588.99089.288.786.1纯度(%)95.296.79797.297.897.397.195.3

考察pH值对合成收率的影响,结果(表8)。由表8可知当pH为7.8~8时,收率较低,随着pH增大,收率逐渐提高。该反应最佳pH为8.6。

2.4 3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的合成

2.4.1 物料比对合成收率的影响

 

表9 物料比对合成收率的影响

  

物料比1∶1.121∶1.141∶1.161∶1.181∶1.201∶1.22收率(%)70.671.873.573.973.672.8纯度(%)95.796.397.59897.296.7

反应条件同上,只考虑摩尔比对反应收率的影响,结果(表9),当3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸和5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺的投料比>1∶1.12后,收率和含量均有明显提高,当达到1∶1.18时,收率最高,所以,选择物料比为1∶1.18。

2.4.2 不同缚酸剂对合成收率的影响

 

表10 不同缚酸剂对合成收率的影响

  

缚酸剂Na2CO3NaHCO3CH3CH2ONaKOH三乙胺吡啶收率(%)70.368.741.656.773.969.1纯度(%)97.697.594.596.59897.3

不同缚酸剂对合成收率的影响(表10),合成的反应机理为:羧酸在碱性中缩合,碱性有两方面的作用:一是使胺质子化,二是中和平衡体系中羧酸,使其成为盐,这样可转移平衡向缩合方向进行,综合考虑发现使用三乙胺时,收率最佳。

2.4.3 不同溶剂对合成收率的影响

电话随访是一种简单实用的、有效的随访方式,有助于维护患者健康,提高患者对治疗的依从态度,提升患者及患者家属自我护理能力;同时增加患者对护士的满意度,有助于护患关系的和谐发展,达到了提高患者及其家属生活质量的目的。

[美]詹姆斯·奥康纳:《自然的理由——生态学马克思主义研究》,唐正东、臧佩洪译,南京大学出版社2003年版,第11页。

 

表11 不同溶剂对合成收率的影响

  

溶剂乙醚四氢呋喃DMF甲苯乙酸乙酯乙醇收率(%)63.760.773.965.347.541.6纯度(%)97.897.69897.595.493.8

试验发现溶剂对反应收率影响较大,选择DMF做溶剂,得到的产物收率和纯度较高。

 

表12 重现性试验

  

序号5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2胺投入量产品质量(g)产品质量分数(%)反应总收率(%)135.5744.579873.9235.5844.569873.8335.5744.579873.9435.5744.579873.9535.5644.569873.8635.5744.579873.9

3 结论

3.1 以3-氯-2-肼基吡啶和3,3-二乙酰基丙酸乙酯为原料反应生成3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸乙酯,然后在碱性条件下水解,酸化得到3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸;2-三氟甲基苯甲酸和胺基硫脲反应生成5-三氟甲基-苯基1,3,4-噻二唑-2-胺,最后和3-氯-1-(2-吡啶基)-吡唑-4-基乙酸缩合得到目标产物。产物总收率为51.47%,纯度为98%。所有中间体及产物经过核磁共振氢谱和红外光谱进行表征。

草莓的品种比较繁多,目前种植较多的品种主要有明旭、春旭、星都号、石莓号草莓等。这些品种具有一定的抗病性,如石莓号的休眠期很短,平均产量超过330克,适合加工生产和直接鲜食。由此可见,在实际的栽培过程中,品种的选择以早熟、大果、丰产、果实硬度为主,同时结合所在地区的气候条件等,选择具有针对性的抗病品种。

特色小镇常见的类型有7种:资源禀赋型特色小镇、新兴产业型特色小镇、特色产业型特色小镇、时尚创意型特色小镇、生态旅游型特色小镇、历史文化型特色小镇、金融创新型特色小镇、交通区位型特色小镇、高端制造型特色小镇、城郊休闲型特色小镇。

3.2 我们课题组通过大量试验探索出了3-氯-1-(2-吡啶基)-3,5-二甲基-吡唑-4-乙酰胺基-5-三氟甲基-苯基-1,3,4-噻二唑的新合成路线,该工艺操作简单,收率高,节省了原料成本,解决了高纯度产品难获得的问题,有较好的应用前景。该路线条件温和、经济环保,为工业化生产奠定了基础。

真空感应熔炼由于硬件设备和坩埚的限制,加热温度往往最高只能达到1 500~1 600℃。并且由于使用陶瓷坩埚和导流嘴的影响,会在合金熔体中代入杂质,影响制备金属粉体的纯净度。

参考文献

[1]孔令华,欧阳贵平,冯道全吡唑酰胺类衍生物的生物活性及研究进展[J]精细化工中间体,2009,39(2):1~6.

[2]须志平,邵旭升. 卤素取代基在现代农药设计中的独特地位(下)[J]. 世界农药,2011,33(1):12~18.

[3]陈蔚燕,李维洋,耿丙新,等. 新型邻甲酰胺类化合物的合成及其生物活性测定 [J]青岛科技大学学报,2014,35(2):132~136.

[4]Dong W L,Xu J Y,Xiong L X,et al. Synthesis,Structure and Biological Activities of Some Novel Anthranilic Acid Esters Containing N-Pyridylpyrazole [J]. Chinese Journal of Chemistry,2009. 27(3):579~586.

[5]USHIO H,HAMADA M,WATANABE M,et al. Preparation of heterocycle amide derivatives as inhibitors for production of cytokines:WO 2012=50159[P]. 2012-04-

[6]ZHANG D T,WANG G T,TAN C B,et al. Snthesis and Biological Evaluation of 3-(1H-indol-3-yl)pyrazole-5-carboxylic Acid Derivation[J]. Arch Pharm Res,2011,34(3):343~355.

[7]Debroah M. Heteroaryl compounds,compositions thereof,and methods of treatment therewith:WO,2008051493 [P]. 2008-05-02.

[8]AMIT C,PAYAL C,BAGHEL U S,et al. Synthesis,cytotoxic evaluation,Docking and QSAR study of N-(4-oxo-2-(4-(5-aryl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino)phenyl)thiazolidin-3-yl) benzamides as antitubulin agents. [J]. Curr Top Med Chem,2016,16(2):2509~2520.

[9]Liu Y X,Cai B L,Li Y H,et al,Synthesis,crystal structure,and biological activities of 2-cyanoacrylates containing furan or tetrahydrofuran moieties[J]. J Agric Food Chem.2007,55:3011~3017.

[10]JOSHI S D,MORE U A,KOLID,et al. Synthesis,evaluation and insilico,molecular modeling of pyrroyl-1,3,4-thiadiazole inhibitors of Inha[J]. Bioorg Chem,2015,59:151~167.

[11]SHAPIRO R,DE G Y,TAYLOR E,et al. Method for Preparing N-Phenylpyrazole-1-carboxamides:WO,2006062978[P]. 2006.

[12]LIU Y T,LIANG G T,YIN D W. Synthesis and antimicrobial activity of novel mancozeb derivatives containing 1,3,4-thiadiazole[J]. Res Chem Int,2015,41(4):2019~2024.

[13]DAVIS R F,SHAPIRO R. TAYLOR E D. Process for Making 3-Substituted 2-Amino-5-halobenzamides:WO,2008010897[P]. 2009.

[14]KULSHRESHSHTHA A,PIPLANI P. Ameliorative effects of amide derivatives of 1,3,4-thiadiazoles on scopolamine induced cognitive dysfunction[J]. Eur J Med Chem,2016,122:557~573.

[15]BEREZNAK J F,LAHM G P,SELBY T P,et al. Anthranilamide Insecticides:WO,2006055922[P]. 2007.

[16]窦华妮,陈杰,郑均红,等。一种含一氟甲氧基吡唑的邻甲酰氨基苯甲先胺类化合物的合成方法及应用:中国,101967139[P]. 2011.

[17]李斌,杨辉斌,王军锋,等。1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用:中国,101333213[P]. 2008.

[18]张广才,雷树祥,谭成侠。 1-吡唑酰基-2-烷氧基羰基肼类化合物的合成及其生物活性[J]合成化学,2006,14(5):458~462.

[19]郑毅,王俊芳,张应鹏,等. 新型3-氯-1-(3氯-2-吡啶)-1H -吡唑甲酰胺类化合物的合成[J]合成化学,2010,18(3):341~343.

[20]谭成侠,吴克崇,吴贯中. 一种取代的吡唑乙酰胺类化合物及其制备方法和应用:CN105924435A[P]. 2016-09-07.

[21]慕长炜,覃兆海.吡啶类农药的研究进展[J].现代农药,2003,2(2):1- 6.

[22]李叶青,陆明. 2-氨基-6-氯吡啶的制备[J].中国医药工业杂志,2006,37(5):305- 306.

[23]张自义,张艳.肼类衍生物在五元唑环杂环合成中的应用进展[J].有机化学,2004,24(11):1348-1365.

[24]郭丽琴,徐尚成,马海军,等. 1-芳基-5-吡唑酰胺类化合物的合成与生物活性研究[J].农药研究与应用,2008,12(2):15- 18.

[25]李斌,相东,柴宝山,等.苯甲酰胺类化合物及其应用[P].WO 2 008 134 969,2008.

[26]吕献海,张袖丽,江万权.新型含氟吡唑酰胺衍生物的合成[J].合成化学,2009,17(3):342- 344.

[27][2]杨超,杨松,宋宝安,等. 2-取代硫醚(砜-5-(4-硝基或 4-甲氧苯基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成及抑菌活性[J]. 有机化学,2010,30(9):1327-1334.

 
陆阳,陶京朝,周志莲,张志荣
《农药科学与管理》 2018年第12期
《农药科学与管理》2018年第12期文献
100%安全可靠
7X18小时在线支持
支付宝特邀商家
不成功全额退款
友情链接:蝌蚪窝青青草-蝌蚪窝一个释放蝌蚪-蝌蚪窝一个释放的网站  色情乱伦小说|情色五月天小说|色情五月天网站|色五月婷婷  琪琪看片  夫妻性生活影片  在线看av|在线看免费观看日本Av|无码av高清毛片在线看  米奇影视  琪琪色影院|琪琪色原网站影院|琪琪色原网站在线观看  宅男福利社|宅男福利视频|宅男影院|宅男在线电影  美国十次|欧美av|美国十次啦网站|av欧美女人性开放  久草网|人人天天夜夜日日狠狠|日日摸天天摸人人看|天天鲁夜夜啪视频在线  黄色电影免费片日本大片|视频在线观看|影视资讯  经典AV三级在线|射死你天天日|a片毛片免费观看  就去吻|就去干就去操|蝌蚪视频窝安全视频  香港经典三级-a片毛片免费观看-夫妻性生活影片-免费在线观看的黄片  宅男影院  777米奇影院  欧美Av|欧美巨乳|欧美群交|欧美人曽交流|色爱综合网欧美av  日本三级  三级片网站  香港经典三级-免费在线观看的黄片-a片毛片免费观看-夫妻性生活影片  开心五月婷婷深深爱  飘花电影在线播放|最新高清电影|飘花影院|飘花手机版|飘花电影网  色姑娘久久综合网  宅男影院|宅男在线电影|宅男福利社|宅男福利视频  韩国三级片大全在线观看  av日本高清观看  九九热爱视频精品-久久99热视频只有精品-99热这里只有精品  超碰久久人人摸人人搞  台湾佬娱乐中文22网|大香蕉在观免费2019|好吊妞988这里只有精品  韩国三级片大全在线观看